AG Schweiger

Ziel der Arbeitsgruppe ist es, molekularen Mechanismen zu beschreiben, die resilientem Verhalten zugrunde liegen. Aufbauend auf diese Mechanismen werden dann pharmakologische Interventionen entwickelt, die Resilienz stärken können. Dabei konzentriert sich die Arbeitsgruppe auf 2 Kernbereiche:

1. Die Blut-Hirn-Schranke und die neurovaskuläre Nische: In der sogenannten neurovaskulären Nische sind versorgende Blutgefäße und Hirnparenchym eng mit einander verwoben. Um zu verhindern, dass schädigende Zellen und Substanzen ungehindert ins Hirnparenchym gelangen können, liegt die Blut-Hirnschranke zwischen dem blutführenden Gefäß und dem neuronalen Gewebe. Bei Stress kann die Bluthirnschranke an Dichtung verlieren und Zytokine und auch Immunzellen können ins Hirngewebe eintreten.

Verschiedene Stoffwechselwege beeinflussen die Stabilität der Blut-Hirnschranke. Dazu gehört unter anderem die mTOR (mammalian target of rapamycin Kinase) Signalkaskade, die eine wichtige Rolle in der Verbindung zwischen Metabolismus und Zellfunktion spielt. Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit solch zentralen Stoffwechselwegen und ihrer Rolle bei der Regulation der Bluthirnschranke und konnte u.a. zeigen, dass eine Inhibition der mTOR Kinase zu einer signifikanten Stärkung der Resilienz im Mausmodell nach chronisch-sozialem Stress führt. Eine solche pharmakologische Stärkung post Trauma wird zurzeit in Kooperation mit den Arbeitsgruppen Kalisch und Tüscher in Probanden getestet. Weitere wichtige Regulationsmechanismen der Blut-Hirn-Schranke werden untersucht. 

2. Der Geschlechterunterschied in der Resilienz: Männer und Frauen reagieren unterschiedlich auf Stress. Auch während der Entwicklung des Gehirns gibt es substantielle Unterschiede in der Resilienz zwischen weiblichem und männlichem Hirngewebe. Diese Unterschiede bilden sich in der deutlich höheren Inzidenz von Neuroentwicklungsstörungen im männlichen Geschlecht und im Umkehrschluss in einer signifikant geringere Anfälligkeit und größeren Resilienz des sich entwickelnden weiblichen Gehirns ab. Die Arbeitsgruppe hat die dynamische Re-Aktivierung von Genexpression vom inaktiven X-Chromosom induziert durch Differenzierungssignale als einen potentiellen Mechanismus für die Stärkung der Resilienz von weiblichem Gehirngewebe während der Entwicklung identifiziert. Dazu wurden humane, zerebrale Organoide, die aus weiblichen induzierten Stammzellen mit verschobener X-chromosomaler Inaktivierung gewonnen wurden, genutzt. Die Rolle einer solchen Re-Aktivierung von Genexpression vom inaktiven X-Chromosom in der weiblichen Gehirnentwicklung wird weiter untersucht.

Die sensorische Überstimulation ist ein zentraler Risikofaktor für die Gehirnentwicklung von Kindern und Jugendlichen. Zu viel medialer Einfluss kann eine Ursache für die steigende Zahl von Fällen von ADHS (Aufmerksamkeits-Defizienz-Hyperaktivitäts-Syndrom) sein. In einem Mausmodell für ein solches durch sensorische Überstimulation induziertes ADHS finden wir signifikante Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Tieren. Die molekularen Ursachen für die Unterschiede werden im Hinblick auf eine Rolle des inaktiven X-Chromosoms in weiblichem Hirngewebe gemeinsam mit der Arbeitsgruppe Stroh untersucht.